HNPCC

HEREDITÄRES NICHT-POLYPÖSES KOLONKARZINOM

Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) zählt zu den häufigsten bösartigen Tumorerkrankungen in Westeuropa. Bei etwa 5 bis 10 Prozent der Erkrankten findet man eine der heute bekannten erblichen Formen von Dickdarmkrebs. Rund 3 Prozent aller kolorektalen Karzinome werden durch eine erbliche Erkrankung mit dem Namen „hereditäres, nicht-polypöses Kolonkarzinom“ (HNPCC, Lynch-Syndrom) verursacht. HNPCC stellt damit die häufigste Form der erblichen Dickdarmkrebs-Erkrankungen dar. Der Ausdruck „nicht-polypös“ grenzt das Krankheitsbild von den anderen Formen des familiären Darmkrebses mit einer Vielzahl von Polypen ab.

Verursacht wird die Erkrankung durch Mutationen in den sogenannten Mismatch-Reparatur-Genen, welche für Proteine kodieren, die an der DNA-Reparatur während der Replikation beteiligt sind. Es handelt sich dabei um die Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Meist kommt es beim HNPCC entweder gleichzeitig oder zeitlich versetzt zu mehreren bösartigen Tumoren. In mehr als zwei Drittel der Fälle finden sich diese im proximalen Kolon. Neben Darmtumoren können bei Mutationen in den Mismatch-Reparatur-Genen auch Tumore in Gebärmutter, Magen, Dünndarm, Eierstöcken, Harnwegen, Dünndarm, Haut, Gallengang, Bauchspeicheldrüse und Gehirn auftreten.

Etwa jede 500. Person der Allgemeinbevölkerung ist Anlageträger einer HNPCC-Mutation. Bei Vorliegen einer Anlageträgerschaft beträgt die Wahrscheinlichkeit, im Laufe des Lebens einen bösartigen Tumor zu entwickeln, 80 bis 90 Prozent. Das erhöhte Risiko besteht auch nach einer Erkrankung fort. Um dem hohen Erkrankungsrisiko zu begegnen, gibt es besondere Früherkennungsprogramme.

Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt. Das bedeutet, alle Verwandten ersten Grades eines Anlageträgers sind mit 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit selbst Träger. Beim autosomal-dominanten Erbgang spielt das Geschlecht bei der Vererbung keine Rolle, das heißt, sowohl Männer als auch Frauen können die Erbanlage geerbt haben bzw. weitervererben.

Indikation für eine molekularbiologische Untersuchung

Mit Hilfe der molekularbiologischen Untersuchung können in einer betroffenen Familie die Träger des genetischen Defektes erkannt werden. Vom Verbundprojekt „Familiärer Dickdarmkrebs“ wird den Trägern ein lebenslanges Früherkennungsprogramm empfohlen. Eine Hilfestellung bei Entscheidung, ob eine molekularbiologische Abklärung der Erkrankung erfolgen soll, liefern die Amsterdam II- bzw. die revidierten Bethesda-Kriterien. So liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit HNPCC vor bei:

• Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr
• Patientinnen und Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten – unabhängig vom Alter.
• Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die einen Verwandten ersten Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor haben, und die Manifestation vor dem 50. Lebensjahr stattfand.
• Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die mindestens zwei Verwandte ersten oder zweiten Grades haben, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde.

Molekulargenetische Diagnostik

Mit der Next Generation Sequencing (NGS)-gestützten Panel-Diagnostik werden bei Erfüllen der Indikationskriterien die Gene MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 analysiert. Darüber hinaus wird in diesen Genen nach großen Deletionen und Duplikationen mit der CNV-Analyse und MLPA gesucht.